微生物是生物分子世界的料理高手；總的來說，它們擁有產(chǎn)生大量未知物質(zhì)的能力，其中一些物質(zhì)可能具有治療或其他有用的特性。在尋找有用的產(chǎn)物時(shí)，伊利諾伊州的化學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一個(gè)利用微生物生產(chǎn)的全新配方。
“這些酶的反應(yīng)令人難以置信。當(dāng)我們次看到它的時(shí)候，我們不禁撓頭，”該研究的領(lǐng)導(dǎo)者，霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所（HHMI）研究員Wilfred van der Donk說。“然后，我們必須努力證明這種酶的反應(yīng)是如何被執(zhí)行的。”
Van der Donk和同事與美國衛(wèi)生與醫(yī)療研究所（HHMI）、加州大學(xué)洛杉磯分校生物化學(xué)和生理學(xué)教授Tamir Gonen實(shí)驗(yàn)室合作，在Science雜志上發(fā)表文章。這項(xiàng)工作得到了HHMI和國立衛(wèi)生研究院的支持。
文章一作Chi Ting和van der Donk的目標(biāo)是通過探索基因組來發(fā)現(xiàn)新的自然產(chǎn)物——微生物產(chǎn)生的潛在有用物質(zhì)——一種稱為基因組挖掘的策略。
“基因組挖掘可以讓你尋找那些你完全不知道它們會是什么的化合物。”van der Donk說，“我們團(tuán)隊(duì)中的許多實(shí)驗(yàn)室正試圖通過基因組挖掘來發(fā)現(xiàn)新的抗生素，以及尋找一些我們不知道制造什么的不尋常的東西，然后你試圖在一個(gè)合適的有機(jī)體中制造這種化合物。”
細(xì)胞利用氨基酸制造
蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)是生物的主要結(jié)構(gòu)和執(zhí)行機(jī)器。蛋白質(zhì)是由20種不同類型的氨基酸組成的長鏈；而肽則是短鏈。一些類型的微生物天然產(chǎn)品是由小肽經(jīng)過化學(xué)修飾后形成的。
蛋白質(zhì)和大多數(shù)肽由核糖體組裝，就像面包店的糕點(diǎn)廚師。天然產(chǎn)物一般由兩種途徑制造：一種是糕點(diǎn)師核糖體按照基因編寫的食譜，將氨基酸序列連接在一起。另外一種是其他基于肽的天然產(chǎn)品由專門的酶團(tuán)隊(duì)進(jìn)行深加工，這些酶不遵循DNA模板，而是反復(fù)創(chuàng)造相同類型的連接和修飾來生成一種產(chǎn)品。
“在天然產(chǎn)物的生物合成中，兩種途徑都被使用，”van der Donk說。“現(xiàn)在，我們偶然發(fā)現(xiàn)了同時(shí)具有這兩種特征的新途徑”
研究人員在檢查感染植物的丁香假單胞菌（pseudomonas syringae）的一組基因時(shí)，意外地發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象。他們發(fā)現(xiàn)，它們的基因簇包括一個(gè)由核糖體執(zhí)行的包含肽信息的基因簇，而另一個(gè)編碼的基因簇包含一種可以在肽鏈上添加另一種氨基酸的酶。這就像糕點(diǎn)廚師（核糖體）準(zhǔn)備做面包的面團(tuán)，然后把面團(tuán)交給家庭面包師（酶）來完成準(zhǔn)備工作。
“回想起來，這只是一種非常聰明的做事方式，”van der Donk說。“有一種酶可以對已有的肽起作用，這就意味著現(xiàn)在你可以用它不斷地地生產(chǎn)自然產(chǎn)品。”
為了充分描述它們的天然產(chǎn)物及其合成過程，Donk的團(tuán)隊(duì)想要更好地了解其結(jié)構(gòu)。然而，事實(shí)證明，這種分子過于不穩(wěn)定，無法使用傳統(tǒng)技術(shù)。研究人員聯(lián)系了Gonen，他的實(shí)驗(yàn)室*近采用了一種尖端的方法——使用電子顯微鏡觀察純凈物質(zhì)的速凍微晶——來測定小分子的結(jié)構(gòu)。
“一旦你生產(chǎn)出天然產(chǎn)品，現(xiàn)在你需要弄清楚它是什么，我們的合作者展示了這種方法對解析未知自然起源分子的效果，”van der Donk說。“這對兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室來說是雙贏的。我認(rèn)為其自然產(chǎn)品也可能會開始使用這種技術(shù)。”
van der Donk和他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)知道了這種合成的替代途徑的存在，他們還發(fā)現(xiàn)了其他類似機(jī)制的例子，包括土壤微生物產(chǎn)生抗腫瘤化合物。除了擴(kuò)大識別基因簇的能力外，研究者們還很興奮地發(fā)現(xiàn)了利用這些基因簇的新途徑。
“我們將其用于合成生物學(xué)，”van der Donk說。“因?yàn)楹铣缮飳W(xué)制造一種天然產(chǎn)品所需的花費(fèi)和資源相當(dāng)?shù)�。你制造這種肽，一些酶，然后就能產(chǎn)出一種抗腫瘤化合物。現(xiàn)在有很多人對工程細(xì)菌的抗癌活性很感興趣，可以讓生物體為你制造分子。”
客服一
