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混合使用風(fēng)險(xiǎn)增加

該類藥物包括安定（diazepam）、阿普唑侖（alprazolam） 等，幾十年來(lái)一直被用作鎮(zhèn)定劑使用，主要用于緩解焦慮。同時(shí)它們對(duì)健康造成的危害（如上癮等）也眾所周知。然而，上周發(fā)表的一項(xiàng)研究指出了將它們與阿片類止痛藥混合的具體危險(xiǎn)：當(dāng)服用阿片類藥物的人同時(shí)服用苯二氮卓時(shí)，過(guò)量服用阿片類藥物的風(fēng)險(xiǎn)要高出五倍。

根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家藥物濫用研究所的資料，涉及阿片類藥物的過(guò)量用藥中，近三分也涉及苯二氮卓類藥物 。這是因?yàn)檫@兩類藥物都是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制劑。它們共同作用后可引發(fā)呼吸困難，進(jìn)而導(dǎo)致窒息。因此， FDA 和其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)一再試圖強(qiáng)調(diào)這兩種藥物處方的風(fēng)險(xiǎn)。在上個(gè)月NEJM雜志發(fā)表的一篇前瞻性文章中，F(xiàn)DA就呼吁“積極主動(dòng)的藥物警戒”——即更好地跟蹤不同或相同醫(yī)生給病人開(kāi)的藥。

只有更安全的用藥才能作為一個(gè)長(zhǎng)期有效的解決方案。目前，開(kāi)發(fā)非上癮類阿片類藥物的工作已經(jīng)展開(kāi)，科學(xué)家們旨在找到具有相同鎮(zhèn)靜作用但沒(méi)有危險(xiǎn)副作用的化合物。

發(fā)現(xiàn)與苯二氮卓類藥物相關(guān)的蛋白結(jié)構(gòu)

6月27日，發(fā)表在《自然》雜志上題為“Structure of a human synaptic GABAA receptor”的文章中，科學(xué)家提出了一項(xiàng)有助于這類研究的進(jìn)展：他們發(fā)現(xiàn)了一種主要集中在大腦突觸附近、被稱為GABAA受體的膜蛋白詳細(xì)結(jié)構(gòu)。苯二氮卓類藥物和其他一些藥物的生理效應(yīng)就是通過(guò)與這種受體結(jié)合而觸發(fā)的。

作者們介紹，GABAA受體的結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，化學(xué)家無(wú)法用傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)解決。因此，他們轉(zhuǎn)向求助于低溫電子顯微鏡（cryo - electronic microscopy， cryo - EM ），這是一種將電子束射向被凍結(jié)在溶液中的蛋白質(zhì)的技術(shù)，旨在解決更為復(fù)雜的人類蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)問(wèn)題。

GABAA受體包含多個(gè)亞基，這些亞基可以多種方式排列在所謂的亞型中（isoforms）；這篇Nature論文著眼于在人類大腦突觸中發(fā)現(xiàn)的主要亞型。高分辨率的結(jié)構(gòu)揭示了神經(jīng)遞質(zhì)GABA （γ-氨基丁酸）和苯二氮卓類藥物是如何與亞基之間的界面結(jié)合的。

新型替代化合物？

作者們認(rèn)為，關(guān)于苯二氮卓類藥物如何與這種受體結(jié)合的確切信息可幫助開(kāi)發(fā)治療焦慮、癲癇和其他神經(jīng)疾病的新化合物。

此外，蛋白質(zhì)的復(fù)雜性還有助于解釋它*顯著的特征——多功能性。除了與苯二氮卓類藥物結(jié)合，GABAA受體還可被巴比妥酸鹽、酒精、麻醉劑和類固醇等化合物激活。因此，了解其結(jié)構(gòu)也有助化學(xué)家在這些領(lǐng)域找到治療性化合物。接下來(lái)，他們將確定這些化學(xué)性質(zhì)不同的藥物的作用方式。

*后，研究人員指出，傳統(tǒng)的阿片類藥物與苯二氮卓類藥物已經(jīng)幫助了數(shù)百萬(wàn)人，且只要小心使用，將會(huì)繼續(xù)造福人類。但過(guò)度使用也必然導(dǎo)致不良風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。而現(xiàn)在，基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)生物學(xué)的介入或能為我們今后如何正確用藥指明方向。